Deficiencia Alfa1 | Antitripsina | Fisiopatología molecular

D. A. Lomas, H. Parfrey THORAX 2004; 59: 529-535

En este artículo se revisan las bases moleculares de la Deficiencia de Alfa 1 -Antitripsina y se muestra que se debe a la acumulación de la proteína mutada como polímeros ordenados en el retículo endoplásmico de los hepatocitos. Los objetivos actuales son determinar la respuesta celular a la alfa 1 -antitripsina polimérica y desarrollar estrategias terapéuticas para bloquear la polimerización in vivo.

La deficiencia de alfa 1 -antitripsina (AAT) se reportó en una niña oriunda de Alaska que falleció hace 800 años 1 y también puede haber dado cuenta de la muerte prematura de Federico Chopin en 1849 2, 3 . Fue descrita por primera vez como una entidad clínica en 1963 por Laurell y Ericksson, quienes notaron la ausencia de la banda a i (alfa 1 ) en la electroforesis de proteínas séricas. La principal función de la AAT es proteger a los tejidos de la elastasa, enzima producida por los neutrófilos. Su rol de proteger los pulmones contra un ataque proteolítico está avalado por la asociación del déficit plasmático y la aparición temprana de enfisema panacinar. Este hallazgo, junto con la observación que la instilación intrapulmonar de enzimas elastolíticas también resulta en enfisema, llevó a formular la hipótesis de proteasa-antiproteasa para la enfermedad pulmonar. Normalmente hay un balance entre las proteasas y antiproteasas, pero cuando hay un exceso de proteasas se produce la destrucción del tejido. Esta hipótesis se desarrolló hace más de 35 años y sigue siendo central para nuestra comprensión de la patogénesis de la enfermedad pulmonar. En este artículo hacemos una revisión de los mecanismos moleculares que están detrás de la deficiencia de AAT y mostramos cómo la comprensión de este mecanismo nos ha permitido explicar la deficiencia de otros miembros de la superfamilia de los inhibidores de las serin proteasas o serpinas por sus siglas en inglés, ser ine protease in hibitors). Estos incluyen la deficiencia de antitrombina, inhibidor C1, alfa 1 -antiquimotripsina y neuroserpina en asociación con trombosis, angioedema, obstrucción del flujo aéreo y demencia, respectivamente. Hemos agrupado estas condiciones bajo el nombre de “serinopatías”. Su fisiopatología en común provee una plataforma para el desarrollo de estrategias para tratar los síndromes clínicos asociados.

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LA ALFA 1 -ANTITRIPSINA (AAT)

La AAT es una glicoproteína de fase aguda, de 52 kDa y 394 aminoácidos que está codificada en el cromosoma 14q.1. La sintetizan los hepatocitos y es secretada al plasma a una concentración de 1.9-3.5 mg/ml. También la sintetizan y secretan macrófagos, células intestinales y células epiteliales bronquiales. Inicialmente se la denominó así por su habilidad de inhibir a la tripsina pancreática. Posteriormente se encontró que era un efectivo inhibidor de una variedad de otras proteasas incluyendo la elastasa de los neutrófilos 5 , catepsina G 5 y proteasa 3. El amplio espectro de inhibición de proteasas dio pie a su nombre alternativo de inhibidor de la proteasa alfa 1, a pesar que es muy poco exacto ya que hay otras proteínas en la banda a ? del suero que son también inhibidores de proteasa (como la alfa 1 -antiquimotripsina ).

Estudios cristalográficos han mostrado que la AAT está compuesta por tres láminas ß (A-C) y un lazo reactivo expuesto móvil (Fig. 1) que tiene una secuencia peptídica que sirve como pseudo sustrato para la proteasa. Los aminoácidos críticos dentro de este lazo son los residuos P1-P1' metionina serina, ya que actúan como “anzuelo” de la elastasa de los neutrófilos . Una vez atrapada, la enzima rompe la unión peptídica P1-P1' de la AAT 32 y la proteasa se inactiva por una acción de tipo ratonera (Fig.1), que la hace girar desde el polo superior al inferior de la proteína en asociación con la inserción del lazo reactivo como una hebra extra en la lámina ß A. Esta conformación alterada de la AAT unida a su sustrato enzimático es luego reconocida por receptores hepáticos y eliminada de la circulación.

Esta asombrosa acción de ratonera de la AAT es central para su rol de inhibidor efectivo de serin proteasas. Paradójicamente, es también su talón de Aquiles ya que mutaciones puntuales en esos dominios móviles hacen a la molécula vulnerable a transiciones conformacionales aberrantes como la que subyace en la deficiencia de AAT.

DEFICIENCIA DE ALFA 1 -ANTITRIPSINA (AAT)

La deficiencia de AAT es la anormalidad más ampliamente identificada de un inhibidor de proteasa que causa enfermedad pulmonar. Se han descrito más de 70 variantes que ocurren naturalmente y han sido caracterizadas por su migración en geles de isoelectroenfoque--el sistema de inhibidor de proteasa o sistema Pi. Las variantes deficientes más comunes, S y Z son el resultado de mutaciones puntuales en el gen AAT y son llamadas así porque generan una proteína que migra más lentamente que la proteína AAT normal M. Las mutaciones que generan proteínas AAT que migran más rápidamente se designan de A a L.

Figura 1: La alfa 1 -antitripsina puede considerarse que actúa como una trampa para ratones. Luego de atraparla (izquierda) la elastasa de los neutrófilos (gris) se inactiva por un movimiento desde el polo superior al inferior de la proteína (derecha). Esto va asociado con la inserción del lazo reactivo (rojo) como una hebra extra en la lámina b A (verde). Reproducido por permiso de Lomas y Carrell

Una reciente revisión de 70 encuestas ha provisto una estimación de la frecuencia y distribución de los alelos S y Z de la AAT en toda Europa. La mayor frecuencia del alelo S ocurre en la península Ibérica y gradualmente se va reduciendo en dirección sur a norte y de oeste a este. La AAT S (ácido glutámico 264 ® valina) se encuentra en hasta el 28% de los europeos del sur y, aunque resulta en valores plasmáticos que son el 60% del alelo M, no está asociada a secuelas pulmonares. En contraste, el alelo Z es más común en el noroeste de Europa, con frecuencias que disminuyen de oeste a este y de norte a sur. La variante Z (ácido glutámico 342 ® lisina) da como resultado una deficiencia más severa que se caracteriza, en el homocigoto, en valores plasmáticos de AAT que son el 10% del alelo normal M y 60% en el heterocigota MZ (50% por el alelo M y 10% por el alelo Z). La mutación Z resulta en la acumulación de AAT como inclusiones en el retículo endoplásmico rugoso del hígado 44 . Estas inclusiones predisponen al homocigoto a hepatitis juvenil, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Además, la falta de proteína circulante predispone a la aparición temprana de enfisema panlobular.

PATOLOGÍA MOLECULAR DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA ASOCIADA A PI Z AAT

Hay actualmente una abrumadora evidencia de que la enfermedad hepática asociada con la variante Z de la AAT se debe a la acumulación de la proteína agregada más que a una deficiencia plasmática. Un fuerte apoyo a esto lo provee el hecho que los alelos nulos (null), que no producen AAT, no están asociados con cirrosis. Más aún, la sobre-expresión de AAT Z en modelos animales resulta en daño hepático. Nuestra comprensión de las bases moleculares de la deficiencia de AAT se produjo a partir del reconocimiento que la proteína normal activa atraviesa una profunda transición conformacional al inhibir a la elastasa neutrofílica (ver Fig.1). La mutación Z de la AAT está en el residuo P17 (17 residuos proximales al centro activo) en la parte principal de la hebra 5 de la lámina b A y la base del lazo reactivo móvil (Fig. 2). La mutación abre la lámina b A, favoreciendo de esta manera la inserción del lazo reactivo de una segunda molécula de AAT para formar un dímero 26 . Esto se puede extender para formar luego polímeros que quedan atrapados en el retículo endoplásmico del hepatocito y forman los cuerpos de inclusión (Fig. 3). Esto está basado en la demostración que la proteína AAT Z purificada del plasma forma cadenas de polímeros cuando se la incuba en condiciones fisiológicas. La velocidad de formación del polímero se aceleraba al aumentar la temperatura a 41 ° C y se pudo bloquear con péptidos que competían por unirse a la lámina b A. El rol de la polimerización in vivo fue confirmado por el hallazgo de polímeros de AAT en cuerpos de inclusión del hígado de homocigotos Z AAT con cirrosis y en líneas celulares hepáticas que expresan la variante Z. Más aún, utilizando un sistema de expresión de ovocito de Xenopus se observó que mutaciones puntuales que bloquean la polimerización aumentaron la secreción de la AAT mutante.

La vía de polimerización de la AAT ha sido determinada por análisis bioquímico, biofísico y cristalográfico y se muestra en la Figura 2,. El paso 1 representa el cambio conformacional de AAT hacia una forma monomérica polimerogénica (M*), el paso 2 representa la formación de polímeros (P) y el paso 3 representa una vía lateral que lleva a la formación de una conformación latente monomérica estable (L). La mutación Z causa que la mayor parte de la proteína inestable forme polímeros. La presencia del intermediario inestable polimerizante M* fue predicha a partir del análisis biofísico de formación de polímeros, la demostración de un intermediario desplegado y resolviendo la estructura cristalina de una mutante de la alfa 1 -antiquimotripsina . Nuestros datos más recientes sugieren que la mutación Z fuerza a la AAT a una conformación que se aproxima a la M* inestable, favoreciendo la formación de polímeros.

Figura 2: La estructura de la AAT se centra en una lámina b A (verde) y el lazo centro activo móvil (rojo). La formación del polímero se produce a partir de la variante Z de la AAT (Glu342Lis en P17-flecha) o las mutaciones en el dominio “shutter” (círculo azul) Siiyama, Mmalton, S o I que abren la lámina b A y favorecen la inserción parcial del lazo (paso 1) y la formación de un intermediario inestable M*. Esa estructura puede luego aceptar el lazo de otra molécula (paso 2) para formar un dímero D que luego extenderse para formar un polímero P o bien acepta su propio lazo (paso 3) para formar una conformación latente L. Las moléculas individuales de AAT dentro del polímero están coloreadas de rojo, amarillo y azul. Reproducido con permiso de Gooptu y col .

Actualmente están siendo clarificados los mecanismos de control de calidad para manejar los polímeros dentro del hepatocito. En elegantes estudios se demostró que son los residuos de asparagina unida a oligosacáridos los que dirigen la ruta efectiva de eliminación no-proteosómica de los polímeros AAT Z dentro del hepatocito. Sin embargo, el proteosoma tiene mucha importancia en el metabolismo de la AAT Z de algunas líneas celulares hepáticas y no hepáticas. Más aún, hay una creciente evidencia de que la AAT Z retenida estimula una respuesta autofágica dentro del hepatocito. A pesar de nuestra mayor comprensión sobre la ruta de eliminación, aún permanece poco claro cómo la acumulación de AAT Z causa muerte celular y cirrosis hepática.

Figura 3: La alfa 1 -antitripsina Z (AAT) es retenida dentro de los hepatocitos como inclusiones intracelulares. (A) Esas inclusiones son PAS positivas y resistentes a la diastasa (flecha) y están asociadas a hepatitis neonatal y a carcinoma hepatocelular. (B) Microfotografía electrónica de un hepatocito del hígado de un paciente con deficiencia de AAT Z donde se muestra la acumulación de AAT Z en el retículo endoplásmico rugoso. Estas inclusiones están compuestas por cadenas de polímeros de AAT en este caso del plasma de un homocigoto AAT Siiyama (C) y del hígado de un homocigoto AAT Z (F). Mutaciones similares en la AAT y en la neuroserpina resultan en inclusiones intracelulares similares de AAT y neuroserpina como se muestra en (A) hepatocitos y (D) neuronas con coloración de PAS y como agregados endoplásmicos de las proteínas anormales por microscopía electrónica (B y E respectivamente). La microscopía electrónica confirma que la neuroserpina anormal forma polímeros con forma de cuentas o abalorios y agregados poliméricos enredados, idénticos a los mostrados aquí con la AAT Z (C y F, respectivamente). Magnificación de izquierda a derecha: x200; x20.000; x220.000. Reproducido con permiso de Carrell y Lomas .

La dependencia de la polimerización de la temperatura y concentración, así como de factores genéticos, pueden dar cuenta de la heterogeneidad de la enfermedad hepática entre individuos que son homocigotos para la mutación Z. La síntesis de AAT aumenta durante episodios de inflamación como parte de la respuesta de fase aguda. En este período es posible que la formación de polímeros supere a la vía degradativa, exacerbando, de esta manera, la formación de inclusiones hepáticas y el daño hepatocelular asociado. Esta hipótesis ha sido puesta en duda por estudios celulares que no muestran un incremento de AAT Z en respuesta a un aumento de temperaturas. Sin embargo, datos recientes nuestros en un modelo de déficit de AAT en Drosophila muestran claramente que la polimerización depende de la temperatura in vivo. Hay también una evidencia clínica anecdótica que respalda el rol de la temperatura en exacerbar la enfermedad hepática asociada a AAT Z en el estudio prospectivo sueco de Sveger y col.. Ellos estudiaron 200.000 recién nacidos e identificaron 120 homocigotos ZZ a quienes siguieron hasta la adolescencia tardía. Dos de esos pacientes desarrollaron ictericia progresiva durante el estudio; en un caso se desarrolló una apendicitis aguda y en el otro una neumonía severa. Otros infantes asintomáticos desarrollaron marcados desarreglos en los análisis de función hepática en asociación con rinitis aguda y eczema. Se requieren más estudios prospectivos para evaluar si los episodios febriles ocurren más frecuentemente y aumentan el riesgo de polímeros intra hepáticos en homocigotos AAT Z que desarrollan enfermedad hepática comparados con aquellos individuos que permanecen asintomáticos.

A pesar que se han descrito muchas variantes de la deficiencia de AAT, sólo dos (además del alelo Z) han sido asociadas en forma similar con la deficiencia plasmática y las inclusiones hepáticas: la AAT Siiyama (serina 53 ® fenilalanina), que es la deficiencia de AAT más frecuente en Japón y la Mmalton (también conocida como Mnichinan y Mcagliari , deleción de la fenilalanina en la posición 52) que es la causa más común de deficiencia de AAT en Cerdeña. Estas dos mutantes desestabilizan y abren la lámina b A (Fig.2) para permitir la formación de intermediarios plegados y polímeros lazo-lámina (loop-sheet) in vivo. La polimerización también es la base de la deficiencia plasmática moderada de las variantes AAT S (Glu264Val) e I (Arg39Cys) . Las mutaciones puntuales responsables de estas variantes causan menos desarreglos en la lámina b A que la variante Z. Así, la velocidad de formación del polímero es más baja que en la AAT Z 53 y eso resulta en una menor retención de proteína dentro del hepatocito, una deficiencia plasmática más leve y la ausencia de fenotipo clínico. Sin embargo, si se hereda una variante con velocidad de formación de polímero lenta como S o I junto con una variante Z, de alta formación de polímero, ambas pueden interactuar para formar heteropolímeros dentro del hepatocito llevando a inclusiones y finalmente cirrosis.

PATOLOGÍA MOLECULAR DE LA ENFERMEDAD PULMONAR ASOCIADA A PI Z AAT

El factor más importante para el desarrollo de enfisema en pacientes con deficiencia de AAT es el fumar. La combinación de deficiencia de antiproteasa y el humo del cigarrillo puede tener un efecto devastador sobre la función pulmonar, probablemente por permitir la acción sin oposición de enzimas proteolíticas. Los niveles de AAT están muy disminuidos en los pulmones de individuos con deficiencia de AAT. Más aún, la AAT que está disponible para proteger los pulmones es aproximadamente 5 veces menos efectiva en inhibir la elastasa de los neutrófilos que la AAT normal M 55. La acción inhibitoria de la AAT Z puede verse reducida aún más ya que la AAT es susceptible de inactivación por oxidación del residuo metionina por radicales libres de los leucocitos o por oxidación directa por el humo del cigarrillo. Finalmente, la mutación Z favorece la formación espontánea de polímeros lazo-lámina (loop-sheet) de AAT en los pulmones 94 . Esta transición conformacional inactiva a la AAT como inhibidor de proteasa, reduciendo, por este motivo aún más los niveles de por sí bajos de AAT disponibles para proteger los alvéolos. Los mecanismos que conducen a la formación de polímeros AAT Z en el pulmón son desconocidos. Es posible que la polimerización pueda acelerarse por el ambiente inflamatorio que existe en el pulmón de los individuos con deficiencia de AAT Z. Además, el humo de cigarrillo es moderadamente ácido y estudios previos han mostrado que la polimerización de AAT se acelera a pH bajo. Así, el humo del cigarrillo puede actuar de varias maneras para promover la inactivación de la AAT Z in vivo.

Los pacientes con deficiencia de AAT Z tienen un número excesivo de neutrófilos en el fluido de lavado broncoalveolar y en secciones de tejido del parénquima pulmonar comparado con controles. Esto puede reflejar un exceso de agentes quimioatractantes como el leucotrieno B4 (LTB4) y la interleukina (IL)-8. Sin embargo, estudios recientes han mostrado que los polímeros son, por sí mismos, quimiotácticos para neutrófilos humanos in vitro. La magnitud de este efecto fue similar al del quimioatractante C5a y se presentó en el rango de concentraciones fisiológicas (EC 50 4,5 (2) m g/ml). Los polímeros también indujeron un cambio en la forma de los neutrófilos, estimularon la liberación de mieloperoxidasa y la adhesión de los neutrófilos. Es posible que los polímeros de AAT Z se formen in vivo y actúen luego como quimioatractantes crónicos causando un influjo de células inflamatorias. Estos podrían evadir los sistemas defensivos del pulmón adhiriéndose al intersticio. Cualquier efecto proinflamatorio de los polímeros probablemente esté exacerbado por citoquinas inflamatorias, AAT partida o complejada 99 , productos de degradación de la elastina 100 y humo de cigarrillo los cuales, por sí mismos, provocan el reclutamiento de neutrófilos. Nuestra comprensión de las propiedades biológicas de la AAT provee así nuevas rutas para la patogénesis del enfisema en individuos que son homocigotos para la mutación Z. Ciertamente, la presencia de polímeros puede explicar la progresión de la enfermedad pulmonar en individuos homocigotos Z luego que han dejado de fumar y a pesar de una adecuada terapia de reemplazo intravenosa con AAT plasmática. La relación entre polímeros intrapulmonares de AAT Z y el fumar, las infecciones, la producción de citoquinas y la proporción de declinación de la función pulmonar requieren la evaluación tanto en modelos animales y celulares de la enfermedad así como de estudios prospectivos en individuos homocigotos Z.

PATOLOGÍA MOLECULAR DE OTRAS CONDICIONES ASOCIADAS CON PI Z AAT

La deficiencia de Pi Z AAT se ha descrito junto con paniculitis que se caracteriza por una infiltración inflamatoria aguda de la piel y necrosis grasa. También hay una asociación entre el alelo Z de AAT y el asma, vasculitis, bronquiectasias, pancreatitis y aneurismas vasculares, aunque la asociación con bronquiectasias y enfermedades vasculares ha sido disputada por otros estudios. La característica común que vincula muchas de estas condiciones es la inflamación mediada por neutrófilos, y es posible que los polímeros de AAT sean uno de los factores que impulsen esta inflamación y la progresión de la enfermedad.

ENFERMEDADES CAUSADAS POR LA POLIMERIZACIÓN DE OTRAS SERPINAS

La AAT es el miembro arquetípico de la superfamilia de las serpinas o del inhibidor de la serin proteasa. Esta familia incluye miembros como la alfa 1 -antiquimotripsina, el inhibidor C1, la antitrombina y el activador inhibidor-1 del plasminógeno, que tienen un importante rol en el control de las proteasas involucradas en las cascadas inflamatoria, del complemento, de la coagulación y fibrinolítica, respectivamente. La familia se caracteriza por tener un 30% de homología de secuencia con respecto a la AAT y conservación de la estructura terciaria. Consecuentemente, los procesos fisiológicos y patológicos que afectan a un miembro pueden ser extrapolables a otro. El fenómeno de polimerización lazo-lámina (loop-sheet) no está restringido a la AAT y ha sido recientemente reportado en mutantes de otros miembros de la superfamilia de las serpinas causando enfermedades: las serpinopatías. Mutantes del inhibidor C1, la antitrombina y la alfa 1 -antiquimotripsina también pueden desestabilizar su arquitectura proteica formando polímeros inactivos que están asociados con deficiencia plasmática y angioedema, trombosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, respectivamente.

El proceso se manifiesta en forma sorprendente por los cuerpos de inclusión en demencia, la encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión con neuroserpinas (FENIB, por sus siglas en inglés). Nosotros hemos demostrado que esta demencia está causada por mutaciones en la neuroserpina que son homólogas a aquellas que causan cirrosis hepática en la deficiencia de AAT. Más aún, ambas, la cirrosis hepática y la enfermedad neuro-degenerativa tienen un patrón idéntico de polimerización intracelular y formación de cuerpos de inclusión (Fig. 3). Se han descrito más familias de mutaciones en neuroserpinas polimerogénicas y se está evidenciando que hay una relación directa entre la magnitud de la acumulación intracelular de neuroserpina y la severidad del síndrome clínico. Más aún, un trabajo reciente nuestro demostró que una de las mutantes de neuroserpina que causa FENIB (Ser49Pro) polimeriza a una velocidad hasta 13 veces mayor que la proteína salvaje 123 (normal, no mutada). Esto provee un gran apoyo al rol de la polimerización de neuroserpinas aberrantes en la patogénesis de FENIB.

PREVENCION DE LA FORMACION DE POLIMEROS

Actualmente hay evidencia sustancial que los polímeros de AAT y de todas las otras serpinas, se forman por una unión aberrante entre el lazo del centro reactivo de una molécula y la lámina b A de la otra. Esto ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias para atenuar la polimerización y para tratar la enfermedad asociada. Nosotros hemos mostrado previamente que es posible bloquear la polimerización de AAT Z por medio de la unión de péptidos del lazo reactivo a la lámina b A. Esos péptidos tenían una longitud de 11-13 residuos y se podían unir a otros miembros de la superfamilia de serpinas. Esto fue claramente demostrado por el hallazgo de que el péptido del lazo reactivo de la antitrombina se insertaba fácilmente en la lámina b A de la AAT Z y viceversa. Estos péptidos, a pesar de ser útiles para establecer el mecanismo de polimerización, son muy grandes para ser aptos para un diseño racional de drogas. Más recientemente hemos diseñado un péptido 6-mer que se une específicamente con la AAT Z solamente y bloquea la polimerización. Actualmente se han desarrollado péptidos trímeros que pueden unirse con la lámina b A de la antitrombina in vitro. La aspiración ahora es convertir esos péptidos en drogas que puedan ser usadas in vivo.

Una segunda estrategia proviene de la identificación de un bolsillo hidrofóbico en la AAT que está definido por la hebra 2A y las hélices D y E. La cavidad es aparente en la proteína nativa pero se llena cuando la lámina b A acepta un lazo reactivo peptídico exógeno durante la polimerización. Nosotros hemos demostrado que introduciendo mutaciones en ese bolsillo se retarda la polimerización de AAT M y aumenta la secreción de AAT Z en un sistema de expresión de ovocitos de Xenopus. Esta cavidad es entonces un objetivo ideal para el desarrollo de drogas que estabilicen la lámina b A y por lo tanto aminore la formación de polímeros.

Una estrategia alternativa es utilizar chaperones químicos para estabilizar los intermediarios en la ruta de plegado. Osmolitos como la betaína, el óxido de trimetilamina y la sarcosina estabilizan a la AAT en contra de la formación de polímeros. El chaperón óxido de trimetilamina no tuvo efecto en la secreción de AAT Z al medio de cultivo 74 ya que favoreció la conversión de AAT Z desplegada a polímeros. Por el contrario, el glicerol aumentó la secreción de AAT Z en líneas celulares 74 probablemente porque se une y estabiliza a la lámina b A. El 4-fenil butirato (4-PBA) también aumentó la secreción de AAT Z en líneas celulares y ratones transgénicos. Este agente ha sido utilizado durante muchos años para tratar niños con desórdenes en el ciclo de la urea y, más recientemente el 4-PBA ha demostrado incrementar la expresión de una proteína mutante (D F508) de transmembrana regulatoria en fibrosis quística, tanto in vitro como in vivo. Estos alentadores hallazgos han llevado a la realización de un estudio piloto que actualmente está en marcha para evaluar el potencial del 4-PBA para promover la secreción de AAT en pacientes con deficiencia de AAT.

CONCLUSION

Se han dilucidado las bases moleculares de la deficiencia de AAT Z, mediante estudios bioquímicos, celulares y estructurales. Los objetivos actuales son determinar la respuesta celular a la polimerización de AAT y desarrollar estrategias terapéuticas para bloquear la polimerización in vivo.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo se realizó con el apoyo del Consejo de Investigación Médica (Reino Unido), Wellcome Trust, Alpha-1 Foundation y el consorcio Papworth NHS. H. Parfrey es “training fellow” del MRC y receptor de la Beca Sackler.

AFILIACIONES DE LOS AUTORES

D. A. Lomas, H. Parfrey . Unidad de Medicina Respiratoria. Departamento de Medicina, Universidad de Cambridge, Instituto de Investigaciones Médicas de Cambridge, Cambridge CB2XY, UK.
Correspondencia: Profesor D. Lomas, Cambridge Institute for Medical Research, Wellcome Trust/MCR Building, Hills Road, Cambridge CB2 2XY, UK

TRADUCCION

Por: Sonia Iujvidin Ph.D. Ciencias Químicas, Pro-Asociación Alfa-1 de Argentina
Colaboración: Elaine Alfonzo, Presidenta, Fundación Alfa-1 de Puerto Rico

Con permiso de los autores y de la editorial de THORAX

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